2021年發表于《Organic Process Research & Development》的文獻《Continuous and Selective Hydrogenation of Heterocyclic Nitroaromatics in a Micropacked Bed Reactor》，對在連續流系統中通過篩選催化劑和實驗條件從而實現雜環硝基芳烴選擇性加氫進行了深入探討。歐世盛為該研究提供了設備支持：柱塞泵。

該研究核心是基于微填充床反應器的連續流系統，以 5 - 硝基異喹啉加氫生成 5 - 氨基異喹啉、5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉為模型反應，通過篩選催化劑與反應參數，實現高選擇性、高效率加氫，同時驗證該系統對其他雜環硝基芳烴的普適性。

一導圖

二摘要

雜環硝基芳烴加氫反應在醫藥工業合成關鍵中間體過程中具有重要意義。然而，傳統間歇式反應器存在嚴重的返混現象和較差的傳質性能，難以實現高選擇性加氫，這使得后續分離工藝的要求大幅提高。本研究開發了一種基于微填充床反應器的連續流系統，用于雜環硝基芳烴的選擇性加氫反應，并選取 5 - 硝基異喹啉還原為 5 - 氨基異喹啉和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉的反應作為模型反應。在優化的反應條件下，成功實現了 5 - 氨基異喹啉（產率 99.9%）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（產率 99.3%）的最高產率。此外，該系統對相關雜環硝基芳烴的選擇性加氫表現出優異性能，所有產物的產率均超過 97.5%。與間歇式反應器相比，該連續流系統可實現雜環硝基芳烴的高效加氫，目標產物選擇性優異，且反應時間更短、操作更安全。

三實驗設計

材料選擇

反應物與溶劑：5 - 硝基異喹啉（C?H?N?O?，純度 98%）、溶劑四氫呋喃（C?H?O，純度 99%），外購，保障反應原料穩定性。

氣體：氫氣（純度 99.9%，反應氣）、氮氣（純度 99.9%，保護氣），外購。

催化劑：針對性選用三類催化劑，平均粒徑均為 400-500μm。Ni/SiO?（質量分數 20%），活性溫和，抑制副產物氧化偶氮化合物，用于合成 5 - 氨基異喹啉；Pd/Al?O?（質量分數 5%），吡啶環加氫活性高； Pt/C（質量分數 1%），抑制氧化偶氮但活性不足，最終采用 “Ni/SiO?+Pd/Al?O?" 兩段式組合用于合成 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉，排除了單催化劑的局限。

實驗裝置

連續流平臺：由柱塞泵（歐世盛）、微填充床反應器（長度 20.00 cm，內徑 4.35 mm）、減壓閥（熊川科技）、質量流量控制器（七星華創）、兩個壓力傳感器（CYT11 型，天宇恒創科技）以及背壓調節器（熊川科技）組成。減壓閥安裝在氣瓶下游，其后連接質量流量控制器以調控氣體流速。氣體管路中，反應器上游設置止回閥，防止回流損壞質量流量控制器，隨后氣體輸送至 T 型混合器。柱塞泵通過不銹鋼管（外徑 1/16 英寸）與 T 型混合器連接，將液體輸送至反應器。反應器和兩個盤管水平浸沒在恒溫水浴中，以控制反應溫度。系統壓力由背壓調節器控制，微填充床反應器上下游分別安裝兩個壓力傳感器，用于在線監測壓力。在背壓調節器出口處收集樣品，過量氫氣通過通風裝置排入大氣。

流程設計：反應物溶液與氫氣預混合后進入反應器，反應器浸于水浴控溫；反應后用氮氣 - 溶劑混合物清除殘留，催化劑活性以 “主產物產率降超 3%" 為更換標準，保障實驗穩定性。

分析方法

采用氣相色譜（GC-2014）檢測產物，配 FID 檢測器與 RTX-5 色譜柱，設定精準的柱溫程序（50-250℃梯度升溫）。最后通過相應公式計算反應物轉化率與目標產物選擇性，確保數據準確性。

四實驗結果

反應參數與產率

通過單因素變量實驗，確定兩類目標產物的反應條件。

5 - 氨基異喹啉：催化劑Ni/SiO?、氣體流速30sccm、氫氣壓力2.0MP、溫度60℃、液體流速0.3mL/min、最高產率99.9%。

5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉：催化劑Ni/SiO?+Pd/Al?O?、氣體流速20sccm、 氫氣壓力2.5-3.0MPa、 溫度80℃、液體流速0.25mL/min、最高產率99.3%。

系統普適性

連續流系統在 5 - 氨基異喹啉和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉的合成中表現出優異性能，并成功獲得了優化的反應參數（氣體流速、氫氣壓力、溫度、液體流速）。遂將該連續流系統應用于 5 - 硝基喹啉、6 - 硝基喹哪啶等其他雜環硝基芳烴，這些雜環硝基芳烴也是精細化工領域的重要中間體。最終得出的實驗結果表明該連續流系統在雜環硝基芳烴硝基和吡啶環選擇性加氫反應中的廣泛適用性。

硝基加氫反應：產物產率均超 99%；

硝基 + 吡啶環加氫反應：產物產率超 97.5%。

連續流系統運行性能

生產能力：該連續流平臺的生產能力達 12.8g/h，在催化劑活性損失超過 3% 前，系統可穩定運行 20-25 小時。

放大：該研究已在企業端實現實現了微填充床系統的放大，生產能力達到 100-300kg / 天，且壓降在可接受范圍內，氣 - 液傳質性能與小試相近。放大原理基于并聯放大和適當尺寸放大的規模擴展策略。

五研究結論

基于微填充床的連續流系統可高效實現雜環硝基芳烴選擇性加氫，5 - 氨基異喹啉、5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉最高產率分別達 99.9%、99.3%，遠超傳統間歇式反應器。

催化劑 “精準匹配 + 兩段式組合" 策略（Ni/SiO?抑制副產、Pd/Al?O?強化吡啶環加氫）是提升選擇性的關鍵；反應參數（流速、壓力、溫度）的精準調控可進一步優化反應效率。

系統兼具普適性（適用于多種雜環硝基芳烴）與工業化潛力（已實現中試放大），為醫藥中間體高效合成提供新路徑。

六研究亮點與意義

技術亮點

設備策略：采用微填充床反應器解決傳統間歇式傳質差、副產多的問題，實現高效傳質 + 精準控溫 + 短停留時間，反應效率較間歇式大幅提升。

催化劑策略：針對不同產物需求設計催化劑方案，尤其是兩段式催化劑組合，有效抑制氧化偶氮副產物，同時保障目標產物選擇性。

研究意義

學術意義：豐富了連續流技術在多相催化加氫領域的應用研究，為雜環化合物選擇性加氫提供了 “參數 - 性能" 關聯規律，為后續反應動力學模型構建奠定基礎。驗證了 “微反應器放大" 的可行性（基于并聯 + 尺寸放大策略），為微化工技術從實驗室走向工業化提供實驗支撐。

產業價值：縮短反應時間、減少副產，降低后續分離成本，契合醫藥中間體 “高純度、低成本" 的生產需求。連續流系統操作更安全（避免間歇式反應的物料聚集），且催化劑可穩定使用，符合綠色化工發展方向，具備廣闊的工業化應用前景。

七主要圖表

圖 S1： 連續流平臺實物圖

圖 1：用于 5 - 硝基異喹啉加氫的基于微填充床反應器的連續流系統示意圖

表 1：不同催化劑下 5 - 硝基異喹啉連續加氫的產物組成

圖 2：不同氣體流速下合成 5 - 氨基異喹啉（a）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（b）的產物組成

圖 3：不同氫氣壓力下合成 5 - 氨基異喹啉（a）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（b）的產物組成

圖 4：不同溫度下合成 5 - 氨基異喹啉（a）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（b）的產物組成

圖 5：不同液體流速下合成 5 - 氨基異喹啉（a）和 5 - 氨基 - 1,2,3,4 - 四氫異喹啉（b）的產物組成

表 2：連續流系統中雜環硝基芳烴硝基的選擇性加氫

參考文獻

DOI：10.1021/acs.oprd.1c00164